Хемоглобинопатии

Хемоглобинопатиите са група от състояния засягащи червените кръвни клетки – важна част от човешката кръв – жизненият флуид, който носи храна, като например кислород (О2), хормони, протеини, мазнини и въглехидрати, до телесните органи и тъкани и се грижи за отнасянето на отпадъчните субстанции като въглероден диоксид (СО2), урея и пикочна киселина.

Хемоглобинопатии (от гр. хемо – кръв, патос – болест). Дължат се на генни мутации на структурни или регулаторни гени, отговорни за синтезата на хемоглобина. Протичането на тези болести е вълнообразно – сменят се периоди на обостряне и затишие (ремисия), като по време на обострянето, което може да се провокира от различни фактори, най-често инфекция, се разрушават голям брой еритроцити и може да се наложи преливане на донорска кръв. Мутацията на структурните гени водят до синтеза на анормални хемоглобини (с нарушена структура на полипептидните вериги, т.е. първична структура, която може да доведе до анормална третична и четвъртична структура на хемоглобиновата молекула). Болестите, които възникват, се наричат хемоглобинози. Пример за това е сърповидноклетъчната анемия, при която се синтезира анормален хемоглобин S, водещ до промяна във формата на еритроцитите – те са със сърповидна форма и лесно се разрушават.

 

Причини

Хемоглобинопатиите са наследствени заболявания, дължащи се на нарушения в синтезата на хемоглобиновата молекула. Тези нарушения могат да бъдат количествени - свързани със синтезата на една или повече полипептидни вериги и качествени - свързани със структурни промени в аминокиселинната последователност на нормалните глобинови вериги.

При групата на таласемиите е налице намалена или пълна липса на една глобинова верига, което се дължи на генетичен дефект, а при качествените увреждания причината за променената аминокиселинна последователност е точкова мутация. Замяната на една аминокиселина с друга в глобиновата верига води до появата на анормален хемоглобин, които се получава както при замяната на една аминокиселина с друга, така и при замяна на две аминокиселини.

Познати са аномални хемоглобини, получени в резултат на делеции, удължаване на молекулата чрез присъединяване на аминокиселинни остатъци или чрез сливане на части от ДНК молекули.

Към аномалните хемоглобини, получени чрез замяна на една аминокиселина в алфа-глобиновата верига се отнасят общо 137 аномални хемоглобини. Тук спадат HbBari, Hb Chicago, HbDagestan и др. Аномалните хемоглобини със замяна на една аминокиселина (АК) в бета-глобиновата верига наброяват около 250 - HbDetroit, HbMosкva, HbКьолн и др.

Аномалните хемоглобини със замяна на една АК в гама-глобиновата верига са около 50. Тук се отнасят HbFJamaica, HbFOsaкa, HbAlexandra, HbTexas и др. Към групата на аномалните хемоглобини със замяна на една АК в делта-глобиновата верига спадат HbA2Canada, HbA2Melburn, HbA2Indonesia и др. Техният брой е около 20.

Аномалните хемоглобини, получени в резултат от замяната на две АК в една и съща глобинова верига са около 7 като засега са открити такива нарушения само по отношение на бета-глобиновата верига. Тук се отнася например Hb Arlington Parк.

Според номенклатурата на аномалните хемоглобини, те носят наименованията на градовете или държавите, където са били открити. Това, заедно с факта, че непрекъснато се откриват нови типове доказва широкото им разпространение по света.

Структурните аномалии могат да нарушат функциите на хемоглобина като най-често се засягат неговата разтворимост, афинитет към кислорода и устойчивостта му към денатурация. Някои от анормалните хемоглобини са с променен афинитет към кислорода. При HbJaкims и HbКempsey се наблюдава увеличен афинитет към кислорода. При носителите на тези хемоглобини увеличения афинитет се компенсира с образуването на повече еритроцити, т.е. развива се полицитемия. При HbКansas се развива намален афинитет към кислорода - хемоглобинът е наситен с кислород около 75 %, затова при болните се наблюдава цианоза.

Някои аномални хемоглобини са по-малко стабилни от HbA. При тях се наблюдава преципитация на хемоглобина с образуване на телца на Heinz и последваща хемолиза на еритроцитите. Заболяването, което се проявява при наличие на нестабилен хемоглобин е вродената хемолитична анемия с телца на Heinz. Такива нестабилни хемоглобини са HbКьолн, HbЦюрих, HbGenova и др.

Патогенезата на вродената хемолитична анемия с телца на Heinz е свързана с денатурацията на хемоглобина в еритроцитите, поради което се образуват телца на Heinz. Еритроцитите загубват своята еластичност и се затруднява преминаването им през капилярите. Част от тях се задържат в синусоидите на слезката, а други преминават и се разрушават в съдовото русло.

 

Симптоми:

Клиничните прояви са разнообразни. В началото заболяването може да се изяви с хемолитична анемия с неизяснен произход, фолиев дефицит, анемия при инфекции или с хемолитична анемия и хемоглобинурия след приемане на оксидиращи агенти.

Обикновено боледуването започва в детска възраст. Налице са хронична хемолитична анемия с иктер, значителна хепатоспленомегалия, уголемени лимфни възли. Боледуването протича на пристъпи с ясно очертани хемолитични кризи. Настъпва задръжка във физическото, а понякога и в умственото развитие (химичен инфантилизъм). От рано се развиват трофични рани по подбедриците. Срещат се ревматоидни оплаквания, абдоминални болки и др. Установяват се изменения по костите (четкообразен череп, остеопороза и остеосклероза). Особено подчертана е склонността към тромбози и емболии със съответните компликации (белодробни, сърдечни, мозъчни тромбози и инфаркти) поради подчертаната склонност към аглотинация на еритроцитите. Те настъпват, когато кислородното насищане в кръвта силно намалее. Тогава се развива интарвитално изменение във формата на еритроцитите като сърп и настъпва смущение в предвижването на кръвта. Тези състояния се провокират, когато болните се поставят в атмосфера с намалено кислородно налягане.

 

Диагностициране:

Диагнозата се основава на кръвната картина, при която наред с телцата на Heinz се откриват още ретикулоцитоза с хипербилирубинемия и намаление на хаптоглобина.

Кръвната картина се характеризира с нормохромна анемия с еритроцити до 2-3 млн. При кърмачета сърпоклетъчен изглед на еритроцитите се наблюдава рядко във връзка с наличието на фаталния хемоглобин. Еритробластозата не е задължителен признак. В еритроцитите се установяват полихроматифилни и базофилини включвания. По време на хемолитичните кризи настъпват левкоцитоза и олевяване. Ресистентността на еритроцитите е повишена или нормална. Продължителността на живота им е скъсена (40-60дни). Като проява на хиперхемолиза серумният билирубин е увеличен. Костномозъчната находка се изразява в хиперплазия на еритропоезата и ретикулните елементи. 

 

Лечение:

Лечението включва прилагането на фолиева киселина, лечение на инфекциите, избягва се контакт с оксидиращи вещества. При необходимост се извършва спленектомия. Антибиотиците на кръвопреливанията подобряват лошата прогноза (тежки форми при хомозиготите). Лечението с кортизон и АКТХ е без ефект. Спленектомия се индицира при тежките и напреднали случаи и тогава, когато е налице силно изразена спленомегалия. Настъпва временно подобрение, но не и трайно оздравяване, тъи като основните изменения в еритроцитите остават. При сърпоклетачната анемия обаче опасността не е само от анемията, но и от тромбозите в малките кръвоносни съдове от аглутинираните сърпоклетъчни еритроцити. От тромбозата на слезковите съдове може да настъпи атрофия на слезката, а също така и подобрение. От тези тромбози някои пациенти могат спонтанно да се спленектомират.

Препоръчва се избягването на провокиращи фактори, като студ, кислородонедоимъчни състояния, дехидратация. Предпазване от инфекции. Провежда се симптоматично лечение. При силни болки се прилагат аналгетици, водно-солеви разтвори за корекция на дехидратацията и електролитните нарушения, кортикостероиди. Анемията се коригира с кръвопреливания, фолиева киселина. При инфекциозни усложнения се прилагат антибиотици.

Други хемоглобинопатии включват следните болести:

1. Hb-C болест - дължи се на замяна на глутаминовата киселина с лизин на 6-та позиция в бета-глобиновата верига. При електрофореза HbC се движи заедно с HbA2. Неговото отделяне може да стане чрез колонна хроматография. Хемоглобинопатия C се среща във висок процент в Африка. Еритроцитите, съдържащи HbC, не се атакуват от маларийния плазмодий.

Хомозиготното състояние се характеризира с две аномални бета-вериги. HbC образува агрегати, които са причина за повишената ригидност на еритроцитите и намалената им преживяемост с последваща хемолиза. Хетерозиготната форма е безсимптомна. Броят на ретикулоцитите е нормален, таргетните клетки са между 10 % - 30%.

Клинично, хомозиготните индивиди имат лека до умерена анемия със спленомегалия. По-рядко се наблюдават иктер, коремни болки, холелитиаза. Кръвната картина показва леко понижение на хемоглобина, постоянна ретикулоцитоза и висок процент (90%) таргетни клетки и сфероцити.

Диагнозата се подпомага чрез инкубацията на еритроцити с 3% разтвор на NaCl-тест, при който се получават кристали от HbC.

Провежда се терапия с фолиева киселина, а при по-тежка анемия се прилага трансфузионна терапия.

2. Hb-D болест - представлява група хемоглобинопатии, от които най-често срещания е HbDPendjab. Той се дължи на заместване на глутаминовата киселина с глутамин на 121 позиция в бета-веригата. Този аномален хемоглобин се среща в Индия. Хомозиготната форма се съпровожда с лека хемолитична анемия и слабо увеличена слезка. В периферната кръв се откриват таргетни клетки и микроцити. Хетерозиготите са безсимптомни носители. Афинитетът на HbD към кислорода е повишен.

3. Hb-E болест - дължи се на замяна на глутамина с лизин на 26-та позиция в бета-веригата. Тази хемоглобинопатия е разпространена в Югоизточна Азия. HbE е нестабилен и под влияние на окислители може да настъпи хемолиза на еритроцитите. При хомозиготите се наблюдават леки клинични прояви. В еритроцитите се откриват морфологични промени - микроцитоза, хипохромия, наличие на таргетни клетки. При хетерозиготните форми не се наблюдават клинични прояви, но в периферната кръв се срещат таргетни клетки.

Хемолитична анемия от нестабилен хемоглобин е включена в групата на други хемоглобинопатии, възникваща в резултат на синтезата на патологични нестабилни хемоглобини. Нарушенията се дължат на първичен генетичен дефект.

Патогенезата е комплексна. Причината за нарушената стабилност на хемоглобина и хемолизата на еритроцитите е разместване на аминокиселините в бета-веригата и навлизане на течности в хемоглобиновия джоб.

Клиничната картина е разнообразна и зависи от степента на хемолизата.

Диагнозата се поставя чрез електрофореза на хемоглобина и идентифициране на анормалния хемоглобин. Допълнително изследване е тест за денатурация на хемоглобина под действие на окислители. При това изследване около 35% от нестабилните хомоглобини преципитират.

Диференциална диагноза се прави с останалите хемоглобинози, таласемии, метхемоглобинемиите, които се дължат на оксидиране на двувалентното желязо в тривалентно и превръщане на оксихемоглобина в метхемоглобин. При наследствените форми, автозомно-рецесивно се унаследява патологичен хемоглобин М и недоимък на ензима метхемоглобин-редуктаза. Наблюдават се и придобити форми.

Диференциалната диагноза включва и сулфхемоглобинемиите, дължащи се на образуването на сулфхемоглубин, които съдържа допълнителен серен атом. Могат да се провокират от лекарства, съдържащи сяра (сулфонамиди, ацетизал). Диагнозата се поставя чрез спектрален анализ на кръвта.

Лечението се провежда с витамин B2 по 10 мг на ден или спленектомия.